抗癌先锋NK细胞，免疫细胞疗法中的新星

随着近几年CAR-T细胞免疫治疗技术的发展迅速，但在临床应用中却存在一些不足，比如不同患者对CAR-T细胞免疫疗法的耐受力很非常大的差别，在实体瘤上表现一般等。于是原本就在人体内追杀癌细胞的大将——NK细胞，这个充满潜力的候选疗法，优秀的靶向杀伤效果，而且不受MHC识别的限制，被誉为免疫细胞疗法中的新星。

NK细胞的定义

NK细胞，全名自然杀伤细胞（NatureKillerCell），来源于骨髓，属于天然免疫系统的核心细胞，约占血液中所有免疫细胞数量的15%；主要分布于外周血、肝脏和脾脏。是除了T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞。NK细胞不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调解有关，还参与了超敏反应和自身免疫性疾病的发生。

NK细胞治疗的应用策略

1、细胞因子，IL-2和IL-15，已知可提高机体内NK细胞活性，但之后潜在恶化的免疫反应是一个安全问题。

2、活化的NK细胞，将健康捐赠者的NK细胞在体外以IL-2和IL-15刺激后，再输住到癌症患者的血液中。这种策略可以利用供者KIR与患者人类白细胞抗原（HLA）的不匹配性，降低NK细胞功能的抑制，提高其抗肿瘤活性。

3、基因工程化NK细胞，自体（3a）或HLA不匹配（3b）嵌合抗原受体（CAR）NK细胞转基因表达抗B细胞恶性肿瘤的抗CD19或抗CD20受体，IL-2和IL-15增强NK细胞存活，或NKG2D提高肿瘤识别和溶解等不同治疗策略均正在临床试验进行中。

4、单克隆抗体，针对肿瘤相关抗原的治疗性抗体，如分别识别CD20和EGF受体的利妥昔单抗或西妥昔单抗，可通过NK细胞诱导ADCC。针对抑制分子的抗体，如识别NKG2A的单抗，可增强NK细胞的反应。调控NK细胞检查点的大分子药物亦正在开发中。

5、NK细胞衔接器，靶向肿瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗体将肿瘤细胞和NK细胞结合在一起，从而触发毒杀肿瘤细胞机制和促进NK细胞分泌细胞因子。

NK细胞的特性

NK细胞，不仅通过CAR特异性识别抗原表达肿瘤的能力，而且通过NK细胞受体自身来消除肿瘤。NK细胞的活性取决于是刺激和抑制信号的平衡，而不是抗原特异性。这些信号激活衔接蛋白，释放穿孔素和颗粒酶，并控制细胞因子的产生。NK细胞的另一种杀伤机制，涉及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。因此，CAR-NK细胞的靶向裂解基于CAR依赖和NK受体依赖机制，并且裂解也适用于抗原阴性膜的肿瘤。

NK细胞可通过不同的方式消灭肿瘤细胞，且无需提前致敏，因此，NK细胞已成为肿瘤免疫治疗中的一个重要靶点。然而NK细胞在临床实体肿瘤的疗效目前还不太理想，需要进一步的研究来发掘其治疗潜力。原因是NK细胞的效应功能取决于其代谢过程，但有大量肿瘤来源代谢物和多种能量消耗都会影响这些过程。所以，深入探索NK细胞的代谢过程，以了解如何对其进行修饰以抵抗代谢限制性TME，从而保持NK细胞对肿瘤的杀伤效应意义重大。

免疫细胞代谢作为新兴的研究领域，已被证明与NK细胞发挥效应功能有关。更准确地揭示TME对NK细胞代谢的影响，有助于临床开发基于NK细胞的有效肿瘤免疫治疗策略。NK细胞疗法是一个前景非常广大的临床研究领域，对一些肿瘤和癌症患者都具有良好的疗效和较高的安全性，它的深入研究很有可能会给免疫细胞疗法带来革命性的发展。